Progetto GEMMA

Progetto GEMMA

Progetto GEMMA

  • 03 ottobre 2018

GEMMA è un Progetto di ricerca scientifica innovativa per la valutazione delle interazioni tra microbioma, metaboloma, epigenoma e risposta immunitaria al fine di fornire nuovi approcci diagnostici e preventivi per l'autismo.

 

Salerno e Bruxelles – Mercoledì 3 ottobre 2018

 

I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), nel mondo colpiscono 1 bambino su 59 (1 ogni 37 maschi ed 1 ogni 151 femmine, una casistica aumentata di 40 volte rispetto al 1960) sono tra le più grandi preoccupazioni delle famiglie e dei sistemi sanitari nazionali.  Secondo uno studio della London School of Economics, questi disturbi comportano costi sociali più alti di quelli legati alla somma di quelli del cancro ed ai disturbi cardiovascolari insieme.

Mentre il mondo deve affrontare una pandemia di ASD, la comunità scientifica non riesce a capire il complesso insieme di fattori di rischio che ne sono la causa. Ad oggi le diagnosi di ASD sono interamente legate a valutazioni comportamentali, mentre non esistono biomarkers in grado di permettere analisi strumentali. Fattori di familiarità sono coinvolti nello sviluppo di questi disordini, come dimostrato dal fattore di rischio di sviluppare ASD 10 volte superiore per il fratello di un bambino affetto da ASD rispetto a chi non ha fattori di familiarità. Nonostante questa consapevolezza oggi non esistono protocolli preventivi in grado di ridurre o eliminare questo rischio.

 

GEMMA (Genome, Environment, Microbiome and Metabolome in Autism) sarà il primo progetto ad unire l’analisi rigorosa dei dati ambientali con le più recenti analisi con approccio multi-omico. Mediante questa strategia si potrà ottenere l'analisi della composizione e della funzione del complesso insieme di microrganismi del tratto gastrointestinale (detto microbioma) e, di conseguenza, sviluppare protocolli di medicina personalizzata per il trattamento e la prevenzione delle ASD.

 

Il fine del progetto GEMMA è poter fornire dati relativi allo sviluppo ed alla progressione delle ASD con particolare attenzione a come i cambiamenti del microbiota siano legati alle ASD. Queste analisi permetteranno di individuare possibili targets per la prevenzione a la cura di questi disturbi. Le osservazioni si basteranno sullo studio approfondito di 600 bambini caratterizzati da fattori di rischio per ASD. Questi bambini verranno seguiti sin dalla nascita valutando le modificazioni epigenetiche che controllano la permeabilità intestinale e le funzioni del sistema immunitario. I dati raccolti verranno integrati con studi preclinici al fine di portare alla luce la relazione tra la composizione e la funzione del microbiota umano con lo sviluppo delle ASD. Questi risultati permetteranno di disegnare studi preclinici basati sulle moderne strategie di trapianto di feci umane per la prevenzione delle ASD.

 

Questo progetto internazionale che vede coinvolti numerosi centri di eccellenza con sede in Europa e negli Stati Uniti. Il network di collaborazione sarà in grado di validare i risultati ottenuti ed integrarli su larga scala sfruttando librerie di dati multiomici già esistenti. Allo stesso modo, i dati dei clinical trial verranno condivisi ed armonizzati. Solo un consorzio formato da centri di ricerca di altissimo livello potrebbe essere in grado di analizzare l’enorme quantità di dati ottenuti che includono le variazioni del microbiota, la genomica, i cambiamenti epigenetici, il metaboloma, l'integrità della barriera mucosale e la risposta immunitaria il tutto in relazione allo sviluppo di ASD.

 

Il progetto GEMMA permetterà di identificare le esigenze dei singoli pazienti (personalized treatment) e le strategie di prevenzione (primary prevention) che mirano alla modulazione del microbiota per ristabilire/mantenere la corretta omeostasi intestinale. I biomarkers identificati contribuiranno a chiarificare la patogenesi delle ASD in bambini con familiarità per ASD e a formulare approcci innovativi in grado di cambiare radicalmente l’andamento delle ASD utilizzando la manipolazione del microbiota (somministrando pre/pro/simbiotici) come strategia di intervento preventivo.

 

Il progetto GEMMA ha riunito un team di scienziati da EBRIS, Nutricia Research, Medinok, Bio-Modeling Systems, Euformatics, Theoreo, National University of Ireland Galway, Azienda Sanitaria Locale Salerno, Consiglio Nazionale delle Ricerche, INRA, INSERM, Utrecht University, Tampere University, Imperial College London, John Hopkins University e Massachusetts General Hospital for Children (l'ospedale collegato alla Harvard Medical School).

 

Il progetto ha una durata di 5 anni ed un budget totale di €14.2M.

 

L'istituto che coordina il progetto

La missione della fondazione EBRIS è quella di fornire una piattaforma multidisciplinare per scoprire le basi molecolari delle patologie umane e trasformare la conoscenza in nuove strategie per la cura e la prevenzione. La fondazione EBRIS rappresenta un punto di giunzione tra le scienze di base e la creazione di nuove strategie per la prevenzione delle malattie umane, nuovi interventi farmacologici e nuove strategie di drug delivery. Contraddistingue la mission di EBRIS l'utilizzo delle più innovative tecnologie disponibili e l'impegno per l'utilizzo di modelli preclinici per studi in vitro di numerose patologie umane. L'obbiettivo di EBRIS è quello di creare un network con altri istituti di ricerca europei e condividere le eccellenze per sviluppare progetti di ricerca innovativi in grado di definire il ruolo dell'ambiente sulla salute umana. Modelli di patologie quali la celiachia, il diabete di tipo 1, l'autismo e la schizofrenia sono rigorosamente studiati per determinare gli effetti che l'ambiente gioca (in particolare durante il primo anno di vita) nel definire la composizione del microbiota, il metabolismo e l'attivazione del sistema immunitario.

 

 

STATEMENT FROM DR. ALESSIO FASANO

Nonostante tutti i progressi nella conoscenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), ci sono ancora numerosi tasselli da riempire per capire chi, quando è perché alcuni individui sviluppano questo disordine. Una cosa certa è che siamo nel mezzo di una epidemia di ASD che cammina in parallelo a quella delle malattie infiammatorie croniche. Una differenza è però rappresentata dalla curva di crescita nella frequenza delle ASD che è passata da 1 caso ogni 500 nella metà degli anni 70 ad 1 ogni 59 nel 2018. Questo suggerisce che l'ambiente in cui viviamo è coinvolto nel divampare di questa epidemia.

 

Ultimamente c'è stato un aumento di interesse nello studio del microbiota come possibile causa di molte patologie infiammatorie croniche, incluse le ASD. La maggiore limitazione degli attuali studi è che si tratta di studi osservazionali di natura descrittiva che associano eventuali simbiosi alle patologie senza provarne la causalità.

L'ambizioso disegno sperimentale di GEMMA prevede l'arruolamento di neonati a rischio ASD da seguire step by step per 5 anni fino all'eventuale manifestarsi di ASD. In questo modo saremo in grado di capire quale predisposizione genetica, quale stimolo ambientale, quale tipo di microbiota o profilo metabolico e quale ruolo gioca la permeabilità intestinale nel creare la tempesta perfetta che porta a sviluppare ASD.

 

Abbiamo reclutato un formidabile consorzio di esperti di genomica, microbiologia, metabolomica epidemiologia, modelli di sperimentazione preclinica, biostatistica e bioinformatica per creare un modello matematico in grado di predire chi svilupperà ASD ed in quali condizioni. Lo scopo ultimo del progetto è quello di ottenere le informazioni necessarie per creare strategie personalizzate per la prevenzione e la cura delle ASD.

 

 

 

UNA STORIA VERA:

È l’anno 2025: Gemma, una bambina di 12 mesi è nello studio del pediatra accompagnato da sua madre e da suo fratello di 3 anni e mezzo affetto da autismo. Un mese prima, Gemma è stata trattata con una terapia antibiotica orale per una forma di otite media. Sua madre ha detto al pediatra che l’otite è stata risolta, ma Gemma ora soffre di costipazione e mal di pancia.

Il dottore può raccomandare una serie di analisi specifiche per i fratelli di bambini con Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), tra queste, il sequenziamento dell’intero genoma. Il dottore sa bene che Gemma ha una probabilità molto più elevata di sviluppare ASD, di conseguenza prescrive l’analisi della permeabilità intestinale, l’analisi del sangue per il test del profilo immunitario, l’analisi metagenomica, metatrasrittomica e metabolomica su feci ed urine.

Mentre le analisi strumentali vengono effettuate in cerca di biomarkers predittivi, Gemma viene accompagnata ad una visita fisica e comportamentale, entrambe dimostrano una crescita soddisfacente ed il raggiungimento dei traguardi di una bambina di 12 mesi. Al termine della visita sono pronti i risultati delle analisi del sangue e delle feci.

 

I risultati delle analisi sono preoccupanti: la zonulina (un marker associato all’elevata permeabilità intestinale) risulta elevata, le cellule immunitarie pro-infiammatorie sono attivate   ed il microbiota mostra una diminuzione di F. prausnitzii ed un aumento di Enterobacteria. Anche il metatrascrittoma indica che I geni coinvolti nella produzione del lattato da parte dei Lactobacilli sono soppressi e le analisi del metabolome confermano una diminuzione di lattato nelle feci ed un aumento di cresolo nelle urine. Basandosi sui dati di sequenziamento e di epigenetica si stabilisce che i geni coinvolti nell’attivazione immunitaria sono elevati ed infatti il PET scan di Gemma conferma una neuroinfiammazione nel cervello.

Il dottore effettua quindi una analisi comparativa che rivela come la combinazione dei biomarkers di Gemma porta ad un rischio di sviluppare ASD entro 9 mesi 55 volte superiore rispetto alla media. Il dottore prescrive quindi la somministrazione di Lactobacillus GG (LGG) 1010 CFU/al giorno per 3 mesi in modo da poter correggere la composizione del microbiota e ripristinare la produzione di lattato al fine di prevenire lo sviluppo di ASD.

La madre di Gemma è sbigottita dalle scoperte scientifiche che hanno portato alla medicina preventiva personalizzata e dice al dottore: “Quando nel 2018 abbiamo avuto il nostro primo bambino, l’autismo era incurabile e sicuramente non esisteva nessuna strategia per la prevenzione”.

Il dottore le spiega: “La medicina ha fatto un grande salto in avanti quando la un progetto del programma quadro Horizon 2020 della Comunità Europea ha dimostrato il legame tra alcuni biomarkers e le comunità microbiche intestinali che sono causa della neuro-infiammazione che può causare le ASD. Una volta dimostrato questo legame, siamo stati in grado di intervenire per restaurare il corretto microbiota con probiotici personalizzati capaci di prevenire l’instaurarsi dell’autismo. Ad oggi, quel progetto è stato il più importante studio legato alle ASD”.

Tre mesi dopo Gemma ritorna nello studio del pediatra. Tutte le analisi del sangue e delle feci rivelano che i biomarkers sono ritornati nella norma e dal PET scan il cervello non risulta più infiammato. Gemma potrà avere una fanciullezza normale e sana. Nel frattempo, anche al fratello di Gemma sono stati offerti nuovi trattamenti in grado di attenuare la risposta immunitaria causata da specifici biomarkers derivanti dal microbiota intestinale, questi trattamenti agiscono attenuando il pathway infiammatorio agendo sui recettori della famiglia dei Toll-like.